●基本信息
【疾病名称】卡尔曼综合征
【英文名】Kallmann Syndrome（KS）
【所属科室】内科 - 内分泌科
【常见病因】遗传性疾病
【常见症状】性腺功能减退，嗅觉缺失或减退
●概述
卡尔曼综合征（KS）是一种罕见的人类遗传疾病，伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。促性腺激素释放激素（GnRH）的作用是刺激男性睾丸和女性卵巢，产生性激素，如果GnRH分泌不足，孩子将无法进入青春期，因此KS通常在青春期被诊断出来。
卡尔曼综合征（KS）不是危及生命的疾病，其主要特征是青春期延迟或缺乏，嗅觉丧失或嗅觉减弱。由于缺乏性发育，大多数病例在青春期时被诊断出来。
患有卡尔曼综合征的男性可能在出生时就有这种情况的迹象，例如未降睾丸或小于平均水平的阴茎。多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺失，如无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声等。
如果不进行治疗，成年男性的骨密度和肌肉质量可能会降低、睾丸体积减少、勃起功能障碍、性欲低下和不育。
患有卡尔曼综合征的女性通常女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。
几乎所有未经治疗的卡尔曼综合征患者都无法生育，但有些患者在接受治疗后可以恢复生育能力。
一些患有卡尔曼综合征的人具有各种非生殖特征中的任何一种，这些可能包括：
◇唇腭裂
◇肾发育不全
◇听觉受损
◇牙齿异常
◇眼球运动异常
◇平衡差
◇脊柱侧弯
◇手联带运动，其中一只手的运动被另一只手镜像
卡尔曼综合征（KS）可可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。
其遗传方式取决于负责人的基因，例如：
△KS由于突变在导致卡尔曼综合征1的KAL1基因（也称为ANOS1基因）中，以X连锁隐性方式遗传。
△由FGFR1、PROKR2、PROK2、CHD7或FGF8基因突变（分别导致KS 2、3、4、5和6型）引起的KS通常以常染色体显性方式遗传。
△由于PROKR2和PROK2的突变导致的KS也可以以常染色体隐性方式遗传。
1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症
目前，一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）。因为KS的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和nIHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。
有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和nIHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和nIHH可能有不同的遗传背景和发病机理。
2、体质性青春期发育延迟
由于GnRH脉冲发放器活动延迟，导致青春期启动时间较儿童正常晚，多有生长发育延迟的家族史，临床表现为：身材矮小，同时有性腺功能减退。常在18岁前有正常的青春期启动，青春期过程正常，最终可获得正常的性成熟。而KS患者不会有正常的青春期启动。
3、Klinefelter综合征
该疾病为染色体异常病，典型的染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，玻璃样变性，青春期可有一定程度的性发育，但睾丸体积一般小于4ml。
由于患者的促性腺激素不能有效地 刺激睾丸产生睾酮，故第二性征发育不全。但因下丘脑-垂体功能正常，而睾丸分泌睾酮不足，故对垂体产生LH、FSH细胞的负反馈抑制作用减弱，因此表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，既血LH、FSH水平明显升高，睾酮水平低于正常或为正常低限。
4、Turner综合征
女性KS患者原发性闭经，需与Turner综合征鉴别，Turner综合征是染色体数目异常疾病，常见核型为45，X0；临床表现有原发性闭经，身材矮小，性幼稚，颈蹼、肘外翻、第4、5掌骨变短等。染色体核型检查可予鉴别。
5、CHARGE综合征
估计CHARGE综合征的发病率约为1/8500-12000。该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心脏畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。
由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，而这正是KS的临床特点，故当临床上诊断KS时要考虑是否有CHARGE综合征可能。研究发现CHARGE综合征与CHD7基因相关。
CHARGE的诊断如下：眼缺损和后鼻孔闭锁为主要诊断标准，余4项为次要诊断标准，符合4条诊断标准（至少1条主要诊断标准）即可诊断。
通常，一旦做出诊断，无论男女，治疗的目的都是诱导青春期和维持正常的荷尔蒙水平，目前主要有三种方法：
1.雄激素
对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗，以促进男性第二性征发育，维持正常性功能、体脂成分、骨密度，同时有助于维持正常的情绪和认知，但是雄激素的治疗不能恢复生育能力。
使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺早闭，影响患者成年后的终身高；需要提醒注意的是：雄激素治疗6月后，可停药观察，并重新评价下丘脑-垂体-性腺轴的功能，如单侧睾丸体积明显增大到4ml以上，内源性睾酮水平明显增高，则应继续停药随诊，考虑有性腺功能逆转恢复正常的可能性。
2.促性腺激素
促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，给药方式为HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌内注射。依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药，当睾酮水平达正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌内注射。
研究表明：产生精子的中位数时间为7个月。男性乳房发育是HCG治疗常见不良反应。若调整HCG剂量，使血清睾酮维持在正常值下限以避免生成过多雌激素，可以避免乳房发育。
3.GnRH脉冲治疗
当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。
有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。
在男性中，通常青春期开始使用睾酮治疗，目前有各种睾酮制剂可用于此目的。最常用的治疗模式包括每2 ~3周肌肉内注射睾酮，具体取决于特定的注射剂或局部睾酮制剂（贴剂、凝胶、液体等）。
一旦青春期开始，继续进行睾酮治疗以维持第二性征以及使血液中的生化睾酮水平正常化。当需要生育能力时，可以使用促性腺激素治疗（hCG和人类绝经期促性腺激素或重组FSH）来刺激睾丸生长并启动精子生成。
通常，在睾丸体积达到至少8 mL之前，精液分析中很少见到精子。在大多数没有隐睾病史的个体中，精子功能通常是正常的，即使精子数量相对较低也可以受孕。
在女性中，雌激素和孕激素疗法用于诱导第二性征，而促性腺激素或脉冲GnRH疗法可用于刺激成熟卵细胞的产生。如果尽管卵泡发育正常，但未能发生自然妊娠，则可以考虑体外受精。
经过治疗后绝大多数患者的预后良好，可以获得满意的男性第二性征发育、恢复睾丸的生精能力，甚至可以达到自然妊娠的目的。
由于患病个体差异大，不存在绝对的最好、最快、最有效的治疗方法，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的治疗方案。
